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美研| CMC系列(四):浅谈手性药物的研究策略

2023-05-24
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21世纪将是手性药物发展的世纪——林国强院士

手性,顾名思义像左右手的性质一样,看似相同却无法镜像重合,如图1所示。手性无处不在,可能是为了方便高效,也可能是化学反应的自然演化,同一类物质往往采用一种手性,如生命的燃料——糖,采用D构型;生命活动的承担者——蛋白质,倾向于右旋;生命遗传信息的载体——DNA,也同样选择了右旋。我们常说,结构决定功能,我们是否深思,这奥妙的生命是否也是因不对称而高效有序运转。

图1-手性混合物三相图.jpg

图1 手性混合物三相图

生命中各种通路的机理阐述与药物设计中常常提及钥锁学说,一把钥匙开一把锁,试问一把左手的掌纹锁有多大几率能用右手开启。因此,相当部分外消旋体药物中有一半是无效成分,甚至引发意想不到的副作用。起初人类对于手性并未给予过多关注,分子式相同,结构式好像也相同,这能有什么差别。可现实确甩了人类一记耳光,利沙度胺也就是反应停事件的代价是惨痛的,尤其是那些事件中的个体,历史的一粒沙,就是一座山。

既然手性如此重要,特别是在关乎生命健康的医药行业,我们该如何把这两兄弟单独拎出来呢?要区分,先找不同吧,好家伙,这两兄弟可比一般的孪生兄弟还像,什么熔点、沸点、溶解度等通通一样,分离有效手段-1、-2、…-2333。好歹捕捉到旋光的差异,可惜无法实施分离操作。

只要功夫深,铁杵磨成针,这不,别看手性化合物的溶解度相同,但还是有少部分能通过结晶的方式分离,这也引出了手性化合物的分类,这是后话了。

原来结晶并不仅仅是依赖于溶解度(当然,你要是给它无限时间就当我没说啦),由于均相体系成核困难,体系可以维持一段时间的过饱和度,因此为优先结晶法(添加某一构型的晶种以优先析晶)进行分离而争取到操作空间。这种方法仅适用于外消旋混合物,即由于同构型(如:R-R)分子间相互作用大于异构型(如:R-S)分子,同构型分子自组装形成晶体,此类约占外消旋体的5-10%。

还有一种是固溶体,同异构型间相互作用与同构型间相近,因占比低(<5%)本篇文章先不扩展。我们重点关注外消旋化合物,由于同构型分子间相互作用小于异构型分子,同异构型一一对应,填充晶格,构成晶体。这种通过简单的析晶操作无法实现分离,因为会一同析出。因此我们需要给他们制造不同点,就像双胞胎,我们可以给他们穿不同的衣服以区分。同样,我们可以让他们与手性配体成盐,形成非对映异构体,这样他们的性质差异就大了,比如,溶解度就可能存在比较大的差异,方便我们分离。这是一种化学拆分方式,成本低,但仅适用于有成盐位点的化合物,同时手性配体、溶剂的筛选需要技巧与运气。当然,也有通过共晶拆分的方法,可以克服成盐位点的限制,但难度更高。

超临界流体拆分(SFC)与普通液相类似,固定相由C18等换成了手性物质,也是利用流动相中的待拆分物与固定相的相互作用实现分离,这点又和化学拆分有类似之处。缺点是价格和通量,小规模和早期阶段是不错的选择,期待通量的进一步提高,将大有可为。

回归到生命,既然生命体倾向于利用某一种构型,同样,也可以利用这种特性,消化一种而保存另一种。因此利用酶或者细胞进行拆分也是一条道路。

从源头抓起也是一个不错的思路,通过不对称合成或不对称催化,直接合成自己想要的构型,是比较前沿的方向,但获得的产品一般仍需要通过结晶、化学拆分等方式进一步提高纯度。这里简单介绍通过结晶纯化的热力学原理。我们通过不对称合成或不对称催化获得的产品是部分富集的,即ee值(对映体过量)>0。

若该手性物质为混合物,R、S构型在溶剂中溶解度相同,添加溶剂完全溶解含量低的构型(当然,此时含量高的构型也溶解一部分),固相即获得单一构型。通过上清液获得构型的溶解度,绘制三相图(R、S、溶剂的三元相图,下同),如图2所示,可获得理论最佳的溶剂量及收率。若该手性物质为化合物,同样需要上清液获得各构型的溶解度,绘制三相图,获得理论最佳的溶剂量及收率,如图3所示,但需要分两种情况,1)当起始样品ee值小于共晶ee值,可使液相ee值提高到共晶ee值;2)当起始样品ee值大于共晶ee值,可使固相ee值提高到100%。

图2-手性混合物三相图.jpg

图2 手性混合物三相图

图3-手性化合物三相图.jpg

图3 手性化合物三相图

生命的不对称性也造就了越来越多手性药物的出现,而手性拆分往往成为制药工艺开发中的限速步骤。开发高效、成本可控的手性拆分技术无疑会大幅提高药物开发的效率,这需要每一个科研工作者的努力。

(撰稿:胡鸿炜; 编审:章中华)

参考文献:

J.Jaques, S.H.Wilen, A.Collet; Enantiomers Racemates and Resolution; Wiley-Interscience, New York; 1981, 182.

美研 | CMC系列回顾

CMC系列(一):浅谈药物研发中原料药工艺研究的重要性

CMC系列(二):药学研究之世界银屑病日

CMC系列(三):高端吸入药物的市场格局和研究现状

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