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美问必答 | XRPD必读宝典,助你畅行固态研究之路!

2024-06-26
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X射线粉末衍射法(XRPD)

关于药物固态表征的研究方法多种多样,随着X射线粉末衍射图(XRPD)凭借自身的优势被广泛适用于药物固态的定性和定量等研究,对XRPD的研究和探索也贯穿药物固态研究的各个阶段。XRPD作为化合物结构参数间接信息,变化万千,随物质结构不同而异。那么,该如何解读衍射图?如何通过XRPD图了解样品结晶性,批次间晶型一致与否等?

X射线粉末衍射法(XRPD).jpg

云讲堂邀请拥有多年固态开发经验的章中华老师,为大家通过实际案例,分享他在解读图谱的经验,并为大家解读实验中遇到的难题该如何一一化解。

点击链接:https://www.kangtya.com/video/xrpd-spectral-analysis.shtml,回顾章中华老师直播内容,点击原文观看!

Q:请问样品衍射峰实际值与 CCDC 模拟衍射峰值的误差也是按0.2°吗? 其它峰位都能对上,只有一根峰差 0.3°,可能原因是什么?

章中华:粉末检测的衍射图基本是都是按 0.2°误差来计算的。但是使用 CCDC 需要注意,它模拟的 XRPD 图和实测中可能会有一些差异的。因为他是从理论中计算而得出的,然而实际上样品可能会受到诸如应力,环境,温度等因素的影响,这些在峰位置上可能和理论上模拟的效果存在一定的差异。

那如果结合案例,实测的样品和理论只有一个峰相差0.3°,我认为有可能是同一个晶型,因为理论峰通常和实测的峰差异会比较大。当然如果需要的话,我们可以联络下,一起看图,再一起探讨。

Q:样品中无定型的含量有检测手段吗?

章中华:答案是肯定有的,比如XRPD、DSC或DVS均可作为无定型含量的检测,不过需要做方法开发和验证,具体采用什么检测手段,需要根据实际情况定。

Q:混悬液是可以直接检测不溶的API晶型吗,那比如复方制剂中另一种API溶解后的是不是就无法检测了?

章中华:如果是混悬液的话,如果 API 在里面没有被全部溶掉,是可以通过离心或者过滤获得固体试样直接去进行XRPD检测,这个是能够获得 API 的晶型的。如果是一个复方制剂中另一种 API 全部融掉了,那这个时候无法检测,因为晶型主要还是针对固体而言的,如果是溶液状态,晶型这概念就不存在了。

Q:怎么比较自制产品和原研的API晶型?

章中华:首先,可以查一下这个品种,如果制剂产品中的 API是单一晶型,不存在多晶型现象,那这个时候自制产品和原样产品的晶型肯定是一致的。

第二种方式是通过已有的文献资料,看看能不能确证这个API哪个晶型是稳定的?因为通常来说原研的产品会用热力学稳定的晶型进行开发的。即公开文献专利资料等能确定晶型,那么也是可以确定原研和自制产品晶型的。

第三,可以通过购买原研的产品进行XRPD检测,和我们的产品去对比,当然在检测时候需要对空白辅料去检测。我的观点是,空白辅料最好采用处方工艺走一遍做出的空白辅料,而不是直接检测,因为有些辅料可能在处方工艺的过程中会发生相变,严谨起见,这样的操作有利于后续的晶型判断。

Q:样品的峰响应强度可以通过什么方式改善吗?

章中华:可以通过延时扫描,比如说目前我们常规扫描一个样品每步的时间是 0.2 秒,可以尝试比如2 秒/步、 10 秒/步,甚至更高,可以提高响应强度;或更换光管,当然这可能不是很容易,因为光管一般都是到了使用寿命才会更换的。

还有就是将发散狭缝,或者防散射狭缝把它调大一点,也能提高强度,但是通过调大狭缝,虽然会提高灵敏性,但是同时会降低分辨率,这个需要根据实际情况去调整。

Q:XRPD看多晶型检测限一般是多少?

章中华:要看具体品种的,有些品种比如说0.5%就可以检测到,但是有些品种可能需要到10%以上,这并没有固定的数值。另外需要注意下扫描的参数,特别是扫描速率,检测限可能也和扫描时光管的强度有关。

Q:如果把XRPD定入标准,如何判断一致性呢?

章中华:根据我之前的经验是首先是要对比两张图,整体谱图是否一致,所有的衍射峰峰位置能够对应对得上,主强峰的强度差别不要太大。当然最重要的是XRPD的峰位置,一般的话我们会定十几个强峰的,把它2θ值列出来,将供试品XRPD 图谱的2θ值跟它去对比,再看整体的图谱是否一致,这样来作为一个对比的。

Q:判断两种晶型一致时,需要关注峰强度一致吗?

章中华:判断晶型一致性时,更重要的是取决于药物晶型衍射峰的位置,而不是衍射峰的强度或强弱顺序。并且低角度的衍生峰比高角度的衍生峰重要,强峰比弱峰重要。

Q:如果两个粉末峰出现大范围一致,但是多了两个小峰,晶型一致吗?

章中华:晶型一致,也可能不一致,在直播中有提及不能由于XRPD相似就判断晶型一致,要结合检测样品过程中,两个样品有没有消除择优取向的影响。另外需要注意两个小峰是不是由于杂质的干扰引起,或是其他可能出现的机械杂质引起,只有排除这些因素后,再下结论比较合适。当然,也可以结合像DSC和TGA或者其他的辅助手段一起,可以帮助做判断。

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