各种眼科疾病随着老龄化逐渐增加,而近年来,眼科疾病的发病率逐渐年轻化,相关眼科用药市场需求也在不断蓬勃发展!近期,受疫情影响居家隔离期间,我们日常电子产品的使用时间增加,用眼负担加重,容易出现眼睛干涩、疼痛、视物模糊等症状,小编温馨提醒您:保持健康护眼的习惯,科学用眼,美好无限!
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眼部疾病
眼睛是一个球状结构器官,由前段和后段两个主要部分组成。血眼屏障包括血房水屏障和血视网膜屏障,保护眼睛免受异物的伤害。眼科是研究发生在视觉系统,包括眼球及与其相关联的组织有关疾病的学科。眼部疾病包括各种眼前节疾病和眼后节疾病。眼前节疾病包括:角膜损伤、干眼症、角膜炎、结膜炎和白内障等。眼后节疾病最常见于视网膜和脉络膜。包括年龄相关性黄斑变性 (AMD)、脉络膜新生血管 (CNV)、糖尿病视网膜病变 (DR)、视网膜母细胞瘤 (Rb) 和后葡萄膜炎等。
各种眼表、眼前部、眼后部疾病[1]
眼部健康是生命健康的重要组成部分,眼部疾病直接影响视力和生活质量。不同于肿瘤,心血管和糖尿病等重大疾病,眼科用药市场属于一个容易被忽视的细分市场。全球眼科领域主要用药产品集中在干眼症、青光眼、视网膜疾病、眼部过敏、感染等领域。
来源:OMR Global
干眼症
干眼症 (Dry Eye Syndrome, DES),又称为角结膜干燥症,是眼表的一种多因素疾病,特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状。干眼症的症状主要为眼部的干涩感、异物感、灼热感、眼部常伴有黏稠分泌物。干眼症的治疗包括治疗泪液功能不全和分泌异常、消炎药物、手术、调整饮食、环境因素和补充疗法。具体治疗方式的选择以其轻重程度和致病因素为依据。
干眼症市场情况
干眼症是全球性问题,亚洲干眼发病率居全球前列。根据弗若斯特沙利文数据,我国的干眼症患者人数将近2.35亿人,其中18%为中重度的干眼症患者,预计2030年将增长至2.7亿。
美国FDA批准用于治疗干眼症的有:Allergan公司的Restasis、诺华的Xiidra和Kala制药的Eysuvis、Sun Pharma的Cequa。欧洲上市产品有Santen Pharma的Ikervis。国内干眼症用药市场份额领先的前几个药物是玻璃酸钠滴眼剂、重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼剂和凝胶、及聚乙烯醇滴眼剂等。
干眼症药物概述和举例
干眼症类型多样,主要分为水液性泪液不足干眼症和脂质性泪液不足干眼症。前者主要是由于干燥性角、结膜炎导致,而后者主要是脂质阻塞终端导管导致。干眼症的患病原理及发病机制较为复杂,主要可归因于炎症、细胞凋亡、神经调节异常及性激素失调,此外病毒感染或角膜塑形镜不当使用也可能引发干眼症。目前干眼症治疗多以药物为主,主要有抗炎治疗、人工泪液、角膜修复、促黏液蛋白分泌等。
环孢素: 是一种免疫制剂抗炎用药,通过抑制钙调神经磷酸酶起到抑制T细胞活性的作用。目前主要应用浓度有1%和0.05%,1%浓度主要用于抑制角膜移植后的排异反应,0.05%浓度用于干眼症治疗且不引起角膜病变等副作用。
人工泪液: 国内临床上用于治疗干眼症的药品中占比最大的就是人工泪液,是目前主流的治疗方法,代表性药物主要包括玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、羟糖甘、聚丙烯酸凝胶、羧甲基纤维素等。其中玻璃酸钠市占率最高,其原理是利用与人体泪液较为相似的物质缓解干眼症酸涩疲劳症状。人工泪液的成分多种多样,但大部分都只是起到保养泪膜和暂时性缓解症状的作用,对于轻度干眼症患者有一定效果,但无法从根本上治疗中重度干眼症。
视网膜疾病
常见的新生血管性眼病主要有湿性年龄相关性黄斑变性 (wet-AMD)、糖尿病视网膜病变 (DR)、糖尿病黄斑水肿 (DME) 和视网膜静脉阻塞 (RVO)等。血管内皮生长因子 (VEGF) 与新生血管性视网膜疾病密切相关,也是有效的治疗靶点。抗 VEGF 药物能够减少新生血管形成,降低血管通透性。VEGFR 是眼科类药物开发研究得最多的靶点,抑制 VEGFR 功能可有效减少视网膜新生血管化及水肿的发生。在全球眼科药物市场,由于抗 VEGF 药物能有效抑制新生血管的形成并促进已有的新生血管消退,已成为眼底血管疾病的主要手段。
全球已上市的4款抗VEGF眼用生物药[2]
雷珠单抗 (Ranibizumab): 是一种人源化单克隆抗体片段,可靶向 VEGF-A 的所有同种型。是首个抗 VEGF 眼用生物药。适应症包括新生血管性 (湿性) 年龄相关黄斑变性(wAMD) 、视网膜静脉阻塞性黄斑水肿 (MEfRVO) 、糖尿病性黄斑水肿 (DME)、近视性脉络膜新生血管 (mCNV)等。
阿柏西普 (Aflibercept): 是一种来自人 VEGFR1、VEGFR2、IgG1 的特定结构域的重组融合蛋白。作用靶点为 VEGF-A,VEGF-B,PIGF。适应症有新生血管性 (湿性) 年龄相关黄斑变性 (wAMD),视网膜静脉阻塞 (RVO),糖尿病性黄斑水肿 (DME) 和糖尿病性视网膜病变 (DR) 等。
康柏西普 (Conbercept): 是由 VEGFR1、VEGFR2 和部分 Fc IgG1 胞外结构域组成的重组人融合蛋白,作用靶点为 VEGF-A,VEGF-B,胎盘生长因子(PIGF) 。是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的生物制品Ⅰ类新药。适应症包括新生血管性 (湿性)年龄相关黄斑变性(wAMD) 、继发于病理性近视的脉络膜新生血管 (pmCNV) 引起的视力损伤、治疗糖尿病性黄斑水肿 (DME) 引起的视力损伤。
布洛赛珠单抗 (Brolucizumab): 是一种靶向 VEGFA 的新型抗 VEGF 药物。是一个单链抗体片段。是首个可以间隔3个月给药的抗 VEGF 药物。适应症为新生血管性 (湿性) 年龄相关黄斑变性 (wAMD) 。
国外竞争如火如荼,国内多家药企也在积极开展眼部疾病用药的临床试验。如百奥泰、信达生物、齐鲁制药等。
来自百奥泰官网
来自信达生物官网
青光眼
青光眼是导致不可逆视力丧失的主要原因。青光眼是一组以视网膜神经节细胞进行性退化为特征的视神经病变。通常到相对晚期才出现症状,导致诊断经常延迟。神经节细胞的丢失与眼压水平有关。所以降低眼压是治疗青光眼的有效方法。
青光眼可分为两大类:开角型青光眼和闭角型青光眼。在美国,80%以上的病例是开角型青光眼;然而,闭角型青光眼导致大量严重视力丧失。开角型和闭角型青光眼都可能是原发性疾病。继发性青光眼可能由外伤、某些药物 (如皮质类固醇) 、炎症、肿瘤或色素分散或假性剥落等疾病引起。
降压药物应以最少的药物剂量和最小的副作用达到目标眼压。药物选择会受到成本、副作用和给药方案的影响。一般来说,前列腺素类似物是一线药物。通过降低流出阻力来降低眼内压,从而导致通过葡萄膜巩膜通路的房水流量增加。且几乎没有全身性副作用。但是会引起局部不良反应,如结膜充血、睫毛延长和变黑、眼眶脂肪减少、诱导虹膜变黑和眼周皮肤色素沉着等。另外,青光眼药物长期使用会产生耐药性,且不同病人对不同机制药物的敏感性和副作用不一样,因此需要新机制药物联合使用。
用于降低眼压的药物[3]
抗感染、抗炎
可用抗生素进行局部治疗的眼部感染一般是前部的浅表感染,如结膜炎、角膜炎和睑缘炎。导致严重结膜炎和角膜炎出现的风险因素包括:糖尿病、免疫抑制、及一些潜在的眼科病理 (如干燥综合征、角膜营养不良、角膜移植、近期眼科手术、隐形眼镜佩戴、泪管阻塞) 和局部皮质类固醇治疗等。代表性的治疗产品有地塞米松、左氧氟沙星等。
局部眼科制剂举例[4]
挑战与展望
血眼屏障保护眼睛免受异物的伤害,但同时也限制了分子向眼内腔的渗透,导致眼内治疗效率低下。由于眼睛特殊的生理屏障和结构,导致眼部疾病的诊断和治疗效率低,缺乏特异性。因此亲脂/水性质、透膜性、电荷等因素都是贯穿药物设计始终的考量要点。
抑制 VEGF 虽然具有显著的治疗有效性,但系统性阻断 VEGF 通路会伴随副作用的发生。另外,目前治疗手段多为眼内注射,患者依从性较差,因此需要从药物分子结构设计、剂型改良创新。因此,开发创新的眼部疾病诊断和治疗方法正受到高度关注。比如括基因治疗、干细胞疗法等。相信随着对机制的不断深入探索以及相关技术的不断优化,眼科用药会迎来更多突破,为更多患者带来看见的希望!
参考文献:
[1]. Sherif A Gaballa, et al. Corticosteroids in ophthalmology: drug delivery innovations, pharmacology, clinical applications, and future perspectives. Drug Deliv Transl Res. 2021 Jun;11(3):866-893.
[2]. Stephanie M Kaiser, et al. Current and Future Anti-VEGF Agents for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. J Exp Pharmacol. 2021 Sep 29;13:905-912.
[3]. Robert N Weinreb, et al. The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review. JAMA. 2014 May 14;311(18):1901-11.
[4]. Victoria Aramă. Topical antibiotic therapy in eye infections - myths and certainties in the era of bacterial resistance to antibiotics. Rom J Ophthalmol. Jul-Sep 2020;64(3):245-260.
[5]. Yuhua Weng, et al. Nanotechnology-based strategies for treatment of ocular disease. Acta Pharm Sin B. 2017 May;7(3):281-291.
[6]. Kuei-Ju Cheng, et al. Ocular Disease Therapeutics: Design and Delivery of Drugs for Diseases of the Eye. J Med Chem. 2020 Oct 8;63(19):10533-10593.
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