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【世界阿尔茨海默病日】百年折戟再战,我们距离终结阿尔兹海默病还有多远?

2023-09-20
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在时间迷宫里,我们会记得什么,会忘记什么,想留住什么?当熟悉的一切变得陌生,当我变得不是我,我们又将如何去面对?


“如果有一天我得了阿尔兹海默症,

也许我会忘记回家的路,忘记自己的名字,忘记亲人和朋友,忘记生存的本能……

那时拜托你一件事:帮我记住我是谁,

而我只需要记住我爱你。”

2023年9月21日是第30个世界阿尔茨海默病日。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种常见于老年人的神经退行性疾病,其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经元内原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等,进行性认知障碍和记忆功能减退为其主要临床症状[1]。

谁都不愿意成为阿尔茨海默病患者,但他们可能就在我们周边,可能就是亲人,甚至,就是未来的你我。

阿尔茨海默病

正在悄悄地我们靠近

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电影《困在时间里的父亲》剧照

根据国际阿尔茨海默病协会网站数据,每3.2秒,全球便有1人罹患痴呆[2]。世界卫生组织报告显示,2022 年全球痴呆症病例为 5,500 万。据估计,全球这一数字每20年翻一番,到2030年达到7,800万,到 2050 年达到1.39亿。其中,有约70%左右为阿尔茨海默病患者。

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数据源:2019中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告

2020年,国际医学期刊《柳叶刀·公共卫生》在线发表了一项关于中国60岁以上人群的痴呆症研究,这项研究报道我国60岁及以上老年人中痴呆患者约有1507万人,其中AD患者983万人。随着中国人口老龄化,中国AD患者人数正在逐渐增加,预计到2025年,将有1,550万AD患者,2030年进展趋势加速,其患者将进一步增至1,950万人。并且,阿尔茨海默症已经开始呈现年轻化的趋势,发病年龄由原来公认的65岁,提前到了55岁。

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上海“忘不了餐厅”,服务员都是阿尔茨海默病患者,现已歇业

虽然有如此高的患病率和极为不乐观的患病率增长趋势,全球AD 药物研发失败率却高达 99.6%。相比人类尚未攻克的另一难题——癌症,阿尔茨海默病药物研发成功率仅是其 1/47[3]。这一切,使阿尔茨海默症成为不可忽视的公共健康问题。

与阿尔茨海默症的患者一样在与时间进行残酷赛跑的,还有前仆后继的科学家和跨国医药巨头。

新药研发捷报频传

20年研发黑洞终见曙光

1906年11月3日,德国医生爱罗斯·阿尔茨海默首次将阿尔茨海默病带入公众视野。此后100多年中,各路科学者、跨国药企,如强生、辉瑞、渤健、罗氏等,不惜投入数百亿美元,试图在黑洞中寻得出路,在阿尔茨海默病药物的研发上前仆后继,又折戟不断。

在过去20年研发历程中,全球有146款治疗阿尔茨海默病药物进入临床试验“终点”,但仅4款成功走向市场。2018年美国药物生产与研发协会数据显示,2000-2017年,全球累计在AD治疗药物上的研发投入超过6000亿美元,失败的临床药物超过300种,失败率高达99.6%。因此,阿尔茨海默症领域被认为是“研发黑洞”。

时间

药企

药物

说明

1993年

辉瑞(Pfizer)

他克林( tacrine)

首个获批药物,胆碱酯酶抑制剂,因不良反应退市

1996年

卫材(Eisai)

多奈哌齐( donepezil)

胆碱酯酶抑制剂,已有90多个国家和地区临床应用,也是我国目前唯一可用于阿尔茨海默病轻中重全程治疗的有效药物

2000年

诺华(Novartis)

卡巴拉汀

( rivastigmine )

胆碱酯酶抑制剂

2001年

强生(Johnson &Johnson)

加蓝他敏( galantamine )

胆碱酯酶抑制剂,同时活化nAChR+抑制Ach活性

2003年

艾伯维(AbbVie)

美金刚(memantine)

NMDA受体抑制剂,获批治疗中-重度AD,可与胆碱酯酶抑制剂联合用药

2021年

渤健(Biogen )

阿杜那单抗

(Aducanumab)

抗Aβ单抗,首个获批上市靶向Aβ疗法,但在疗效及安全性上尚有争议

2023年

卫材(Eisai)和渤健(Biogen)

仑卡奈单抗 (lecanemab)

抗AB单抗,FDA加速批准,用于早期AD治疗,能延缓疾病进程,显著改盖

FDA获批上市的阿尔茨海默病药物

可喜的是今年以来,阿尔茨海默病治疗领域捷报频传。

1月17日,中国国家药品监督管理局授予礼来在研抗体药物Donanemab注射液治疗阿尔茨海默病突破性治疗药物认定,用于治疗早期症状性AD[4]。5月4日,礼来宣布,其治疗AD的抗体疗法Donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中达到主要和所有关键次要终点,得到迄今为止阿尔茨海默病疗法最有力的3期临床数据。

7月6日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布,完全批准由日本卫材和美国渤健联合开发的AD新药Leqembi(通用名:Lecanemab)上市。

7月17日,Acumen在AAIC上公布了ACU193作为早期阿尔茨海默病治疗的1期INTERCEPT-AD试验的顶线结果,该研究满足了主要和次要目标。ACU193是首个处于临床阶段的针对早期AD的Aβ寡聚体(AβOs)靶向抗体疗法。

7月18日,Alnylam公布其在研RNAi疗法ALN-APP用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病(CAA)的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期结果,代表了一种不同于单克隆抗体的治疗AD的新方法。

8月15日,Tiziana宣布其AD药物foralumab获FDA批准临床。foralumab是唯一的全人源CD3单克隆抗体。同时采用鼻腔局部给药,可治疗多种CNS疾病。

遗憾的是,无论是Donanemab还是 Leqembi ,它们都只是在一定程度上延缓AD患者认知能力的恶化速度,而非治愈阿尔兹海默病。美国西奈山伊坎医学院阿尔茨海默病中心塞缪尔·甘迪教授表示:“我希望提醒患者,这种药物的好处是减缓患者的认知下降,但患者和家属不应该期望看到病情的改善[5]。”

但新药的上市,仍然为AD的治疗带来了曙光,也为让AD新药研发的赛道重新燃起希望的火焰。

角逐千亿市场

国内AD赛道群雄争霸

千亿阿尔茨海默症药物市场,也吸引了国内药企竞相加入研发竞争序列。

药物

研究阶段

药企

AD-35 片

II期临床试验

海正药业

盐酸PQ912片 

IIb期研究

Vivoryon / 先声药业/ Haupt Pharma Wülfing GmbH

SHR-1707

I期

恒瑞制药

MN-08片

II期

广州喜鹊医药

50561片

IIa期

卓凯生物

EI-1071

中国I期,

美国Ⅱ期

安立玺荣

RX04 胶囊

2022.10 IND获批

日馨医药

OAB-14干混悬剂

2023.01 IND获批

新华制药/沈阳药科大学

BrAD-R13

2023.03 IND 获批

博芮健制药

DB109、DB105

处于临床研究阶段

索元生物

ZT002注射液

2023.08 IND 获批

质肽生物

中国在研的部分阿尔茨海默病新药

早在2019年,国家药品监督管理局就有条件批准了绿谷制药的甘露特钠胶囊(GV-971,商品名:九期一)上市注册申请,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者的认知功能。这是我国第一款治疗阿尔茨海默病的原创新药。与上述靶向Aβ蛋白不同,九期一的作用机制是重塑肠道菌群,抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症,从而抑制阿尔茨海默病[6]。

据国家药监局药品审评中心(CDE)药物临床试验登记与信息公示平台显示,AD相关的在册登记的临床试验项目有153个,其中90个登记在册的试验项目已经完成,30个项目正在招募中,23个项目尚未开始招募,4个项目主动终止,6个项目主动暂停[7]。其中恒瑞医药、海正药业、先声药业等药企开发的AD新药进展较快。

总体而言,国内AD药物研发虽然也有不少新靶点、新机制,但最快的产品尚处于临床Ⅱ期,距离上市还有很长的路要走。

AD

靶点研究最新进展

当下对阿尔茨海默病机制的认知多来源于对家族遗传性阿尔茨海默病(fAD)的研究,这也是淀粉样蛋白假说的依据,即Aβ的过度聚集会加速阿尔茨海默病的发生。尽管遗传学证据有力地证实了Aβ在阿尔茨海默病中的核心作用,但靶向Aβ的药物折戟不断,让科学家们对Aβ假说争议不断,同时也积极探索新的治疗靶点。

01

阿尔兹海默症的一个潜在治疗新靶点硫酸乙酰肝素 3-O 转移酶

5月26日,北卡罗来纳教堂山分校的王章杰博士和刘健教授领导的研发团队通过分析AD脑组织中的硫酸乙酰肝素(HS)结构,发现了一个与AD相关的糖胺聚糖标志物——3-O-硫酸化硫酸乙酰肝素,为研究AD进展机制提供了一个新的分子靶点[8]。

02

阿尔茨海默症认知功能障碍的潜在新靶点Cdc42

5月31日,来自南方医科大学基础医学院的张璐和张琳教授团队发表了题为“Cdc42GAP deficiency contributes to the Alzheimer’s disease phenotype”的文章,展示了课题组最新的研究成果。该研究旨在探索Cdc42信号通路的激活是否与阿尔茨海默病样表型有关[9]。

03

阿尔兹海默症再现新潜在靶点miR-155和IFN-γ

6月8日,《自然·神经科学》杂志上,哈佛大学医学院和波士顿大学医学院的研究人员发表了最新研究成果,发现小胶质细胞的microRNA-155(miR-155)缺失可以通过干扰素-γ(IFN-γ)信号诱导前MGnD响应,并且增强吞噬功能和对β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的压缩,减少营养不良性神经突,增强对突触的保护,改善认知功能[10]。

04

靶向调控肝脏sEH有望成为治疗阿尔茨海默症的新靶点

7月3日,深圳大学、广州琶洲实验室朱心红教授在Neuron杂志上发表文章揭示肝脏sEH酶双向调控AD疾病中Aβ形成和tau蛋白病变,发现肝脏sEH调控血浆14,15-EET水平,后者可进入大脑,直接与Aβ发生结合,影响其形成,表明AD疾病进程中肝脑轴的作用机制[11]。

05

TRIM11可作为阿尔茨海默等tau 蛋白病潜在的基因治疗靶点

7月28日,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授团队等在Science发表论文,发现一种编码与tau产生相关的TRIM11蛋白质的基因可抑制类似阿尔茨海默病的神经退行性疾病动物模型的恶化,同时改善认知和运动能力。该研究还确定了TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中的关键作用[12]。

阿尔茨海默病新药研发史不仅是一部披荆斩棘的创新史,更是一部人类与阿尔茨海默病的抗争史。z6尊龙作为国内少有的一站式生物医药研发服务平台,亦奋斗在这场没有硝烟的抗争中。针对AD,z6尊龙药效部先进的CognitionWall Discrimination learning记忆功能跟踪测试系统,24h的不间断跟踪测试,可以有效的判断出尚处于疾病早期阶段的阿尔茨海默症的转基因小鼠的记忆功能改变,并且排除了Morris水迷宫应激干扰和短时间测试的劣势。

“立防立治,无问早晚(never too early,never too late)”, 是由中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(adc)发布的2023年世界阿尔茨海默病月主题,聚焦于认知障碍危险因素筛查与干预、聚焦于降低危险因素在未病先防、既病防变、瘥后防复中的积极意义。我们呼吁社会大众科学应对阿尔茨海默病,集结全社会力量开发更多、更好的药物,给天下老人一个健康、安详的晚年,让人类都可以智慧地老去!

参考资料:

[1] Robert P, Ferris S, Gauthier S, Ihl R, Winblad B, Tennigkeit F. Review of Alzheimer's disease scales: is there a need for a new multi-domain scale for therapy evalsuation in medical practice?. Alzheimers Res Ther. 2010;2(4):24. Published 2010 Aug 26. doi:10.1186/alzrt48

[2] https://www.alz.org/

[3] Daunert S, Sittampalam GS, Goldschmidt-Clermont PJ. Twenty-First Century Diseases: Commonly Rare and Rarely Common?. Antioxid Redox Signal. 2017;27(9):511-516.

[4]https://www.lilly.com.cn/index.html#/?path=new_release&aid=327

[5]https://www.scientificamerican.com/article/a-neurologist-answers-questions-patients-might-have-about-the-new-alzheimers-drug-lecanemab

[6]https://www.greenvalleypharma.com/Cn/Index/listView/catid/95.html

[7]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

[8]Wang Z, Patel VN, Song X, et al. Increased 3-O-sulfated heparan sulfate in Alzheimer's disease brain is associated with genetic risk gene HS3ST1. Sci Adv. 2023;9(21):eadf6232. doi:10.1126/sciadv.adf6232

[9]Zhu M, Xiao B, Xue T, et al. Cdc42GAP deficiency contributes to the Alzheimer's disease phenotype [published online ahead of print, 2023 May 31]. Brain. 2023;awad184. doi:10.1093/brain/awad184

[10]https://www.nature.com/articles/s41593-023-01355-y

[11]Wu Y, Dong J H, Dai Y F, et al. Hepatic soluble epoxide hydrolase activity regulates cerebral Aβ metabolism and the pathogenesis of Alzheimer’s disease in mice[J]. Neuron, 2023.

[12]https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6696




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